CARACTERÍSTICAS DE UM AMBULATÓRIO GERAL DE DOENÇAS METABÓLICAS HEREDITÁRIAS

CHARACTERISTICS OF AN OUTPATIENT CLINICS FOR THE DIAGNOSIS OF INBORN ERRORS OF METABOLISM

Martins, AM - Professora Adjunta do Departamento de Pediatria  e Diretora Clínica do Ambulatório Multidisciplinar de Assistência e Pesquisa às Doenças Metabólicas Hereditárias do Centro de Genética Médica - UNIFESP - EPM.

D'Almeida, V - Professora Visitante do Departamento de Pediatria  e Diretora do Laboratório de Erros Inatos do Metabolismo   e Doenças Metabólicas Hereditárias do Centro de Genética Médica - UNIFESP - EPM.

Tavares, FM ; Oliveira, RB  - Pós-Graduandas do Curso de Ciências Aplicadas à Pediatria do Departamento de Pediatria - UNIFESP - EPM.

Macedo, DM ; Aoki, MM - Acadêmicos   do Curso de Medicina - UNIFESP - EPM.

Nakahara, MV; Pacheco, P - Acadêmicos   do Curso de Fonoaudiologia - UNIFESP - EPM.

Micheletti, C; Santos, LMG; Mendes, CC - Equipe Médica do Ambulatório Multidisciplinar de Assistência e Pesquisa às Doenças Metabólicas Hereditárias do Centro de Genética Médica - UNIFESP - EPM.

Guedes, ZCF - Professora Adjunta da Disciplina de Distúrbios da Comunicação Humana - Departamento de Otorrinolaringologia da UNIFESP - EPM.

Vilanova, LCP -  Professor Adjunto do Setor de Neurologia Infantil do Departamento de Neurologia e Neurocirurgia - UNIFESP - EPM.

Azevedo, R - Professor Adjunto  e Chefe do Setor de Hepatologia da Disciplina de Gastroenterologia Pediátrica     do Departamento de Pediatria da UNIFESP - EPM.

Nogueira, JRL ; Presto, AC - Psicólogos do  Ambulatório Multidisciplinar de Assistência e Pesquisa às Doenças Metabólicas Hereditárias do Centro de Genética Médica - UNIFESP - EPM.

Frangipani, BJ - Nutricionista Voluntária do Ambulatório Multidisciplinar de Assistência e Pesquisa às Doenças Metabólicas Hereditárias do Centro de Genética Médica - UNIFESP - EPM.

Franco, RC - Fisoterapeuta do Ambulatório Multidisciplinar de Assistência e Pesquisa às Doenças Metabólicas Hereditárias do Centro de Genética Médica - UNIFESP - EPM.

RESUMO; SUMMARY; INTRODUÇÃO; CASUÍSTICA; MÉTODOS; RESULTADOS; DISCUSSÃO; CONCLUSÃO; REFERÊNCIAS

RESUMO

Apresentamos a casuística do Ambulatório Multidisciplinar de Assistência e Pesquisa das Doenças Metabólicas Hereditárias da UNIFESP-EPM de fevereiro de 1997 a julho de 1999 composta de 268 pacientes, sendo 164 do sexo masculino e 104 do sexo feminino. A idade média à primeira consulta foi de 59,93 meses (0,3 a 204 meses). A freqüência de consangüinidade é de 24%. O motivo de encaminhamento mais freqüente foi atraso do desenvolvimento neuro-psico-motor (DNPM) (45%), seguido de convulsões (20%), regressão do DNPM (18%), problemas oculares (11%), aumento do volume abdominal (9%), vômitos (6%), distúrbio metabólico (5%), deformidades esqueléticas (4%), distúrbio do comportamento (3%), macrocrania (2,5%), triagem familiar (2%) e outros (7%).

Em 33 pacientes (12%) foi afastado o diagnóstico de EIM. Nos exames realizados de rotina observamos os seguintes resultados: triagem urinária positiva (40%), acidose metabólica (42,5%), "anion gap" >16 (15,7%), aumento de lactato sérico (21%), transaminases hepáticas (21%), colesterol elevado (14,5%), biópsias (10%) e exames neuroradiológicos alterados (24%). Dos pacientes com diagnóstico comprovado pela clínica e dados laboratóriais temos: Mucopolissacaridoses (25), Glicogenoses (15), Acidúria glutárica Tipo I (9), Síndrome de Lowe (9), Homocistinúria (8), Defeitos no metabolismo da frutose (5), Doença de Niemann-Pick (5), Lipofuccinose ceróide infantil (4), Leucodistrofia metacromática (4), Fucosidose (3), Doença de Gaucher (3), Porfiria (3), Defeito de b - oxidação de ácidos graxos (3), Doença de Leigh (3), Leucinose (2), Fenilcetonúria (2), Distrofia neuroaxonal infantil (2), Doença de Tay-Sachs (2) e Adrenoleucodistrofia ligada ao X, Galactosemia variante, Deficiência de biopterina, Acidúria glutárica tipo II, Acidemia metilmalônica, Intolerância lisinúrica à proteína, Lipodistrofia de Berardinelli, Abetalipoproteinemia, Síndrome de Smith-Lemli-Opitz, Gangliosidose (GM₁), Doença de Farber, Krabbe, Alpers, Menkes, Pompe e Lesch- Nyhan.

Acreditamos ser interessante a análise desta casuística porque o ambulatório é geral e assim podemos comprovar a freqüência dos sinais e sintomas guias descritos nos EIM.

SUMMARY

We present our data on the Multidisciplinary Outpatient Clinics for the Diagnosis and Study of Inborn Errors of Metabolism from UNIFESP-EPM since February of 1997 to June of 1999 done in 268 patients, 164 males and 104 females. The average age at the first attending was 59.9 months (0.3 - 20 months) and the consanguinity was seen in 24% of the cases.

Reasons for referring were psychomotor delay (45.5%), seizures (20%), neurodeterioration (18%), ocular problems (11%), increase of abdominal volume (9%), vomiting (6%), metabolic disturbance (5%), skeletal abnormalities (4%), behavioral disturbance (3%), macrocrania (2.5%), familiar screening (2%) and others (7%).

Diagnosis of inborn error of metabolism was ruled out in 33 patients (12%). We observed the following altered exams: urinary screening (40%), metabolic acidosis (42.5%), anion gap > 16 (15.7%), lactate (21%), liver function tests (21%), cholesterol (14.5%), biopsies (10%), neuroradiological (24%).

We diagnosed the following disorders: mucopolysaccharidoses (25), glycogenosis (15), glutaric acidemia type I (9), Lowe syndrome (9), homocystinuria (8), defects of fructose metabolism (5), infantile ceroid lypofuscinosis (4), metachromatic leukodystrophy (4), fucosidosis (3), Gaucher disease (3), porphyria (3), defect of fatty acid oxidation (3), Leigh syndrome (3), maple syrup urine disease (2), phenylketonuria (2), infantile neuroaxonal dystrophy (2), Tay-Sachs disease (2), X-linked adrenolekodystrophy, galactosemia, biopterin deficiency, glutaric aciduria type II, methylmalonic acidemia, lysinuric protein intolerance, Berardinelli lipodiystrophy, abetalipoproteinemia, Smith-Lemli-Opitz syndrome, gangliosidosis (GM₁), Farber disease, Pompe disease, Krabbe disease, Alpers disease, Menkes disease and Lesch-Nyhan.

We believe that the presentation of the data of a general outpatient clinic is important to check the frequency of the guide signs and symptoms described in inborn errors of metabolism.  

As Doenças Metabólicas Hereditárias (DMH) são causadas por erros inatos do metabolismo (EIM) e classicamente resultam da falta de atividade de uma ou mais enzimas específicas ou defeitos no transporte de proteínas¹.

As DMH são na sua grande maioria de herança autossômica recessiva, tendo risco de recorrência de 25% a cada gestação de pais heterozigotos. Algumas são de herança ligada ao X, tendo portanto, risco de recorrência de 50% para os filhos e risco de 50% das filhas serem portadoras da mutação e transmitirem a seus filhos. Existe ainda um pequeno grupo de doenças mitocondriais, envolvendo o DNA mitocondrial, nas quais o risco de recorrência é de praticamente 100% de comprometimento dos filhos de ambos os sexos^1,2.

São conhecidas hoje mais de trezentas doenças humanas causadas por erros inatos do metabolismo e este número está crescendo constantemente devido às novas técnicas para identificar os diversos fenótipos bioquímicos. Entretanto, a incidência de DMH não tem acompanhado esses acréscimos, provavelmente porque o seu diagnóstico está sendo subestimado. A falha no diagnóstico nas DMH decorre de uma série de fatores: (1) são consideradas individualmente raras, levando muitos médicos à pesquisa dessa etiologia somente quando as causas mais freqüentes foram afastadas; (2) as amostras de urina e sangue para investigar um erro metabólico têm momento certo, em relação à doença aguda, para serem colhidas e (3) muitas doenças metabólicas produzem somente anormalidades intermediárias³.

As manifestações clínicas de uma DMH ocorrem desde o período embrionário até a faixa geriátrica. No período embrionário pode ocorrer comprometimento da energia fetal levando a abortos, achados dismórficos e malformações cerebrais. No período neonatal o quadro clínico é inespecífico e similar à septicemia, com recusa alimentar, vômitos, desidratação, distúrbios metabólicos, icterícia colestática, insuficiência hepática, letargia, hipotonia e convulsão. A presença de septicemia não afasta a hipótese de um EIM, pois eles predispõe a quadros infecciosos^4,5.

Na infância as manifestações mais comuns são atraso do desenvolvimento neuro-psico-motor (DNPM), perda de aquisições, hepato e/ou esplenomegalia, distúrbios hematológicos, convulsões, crises de descompensação metabólica (vômitos, hipoglicemia, acidose metabólica, letargia, convulsão e coma), distúrbios oculares (catarata, luxação de cristalino), distúrbio de comportamento ("autista-like", agitação, irritabilidade, distúrbio do sono), alterações esqueléticas entre outras^4,5.

Na vida adulta as manifestações podem ser de distúrbios psiquiátricos (depressão, demência), distúrbios neurológicos (convulsão, alteração da marcha), fraqueza muscular entre outros⁶.

O Ambulatório Multidisciplinar de Assistência e Pesquisa às Doenças Metabólicas Hereditárias (AMAPDMH) iniciou suas atividades em fevereiro de 1997 em função do recém criado Laboratório de Erros Inatos do Metabolismo do Centro de Genética Médica da UNIFESP, que começou a detectar pacientes que necessitavam atendimento em um ambulatório específico.

Os nossos recursos diagnósticos são extremamente reduzidos, temos a triagem urinária para erros inatos do metabolismo e as cromatografias de papel para açúcares e aminoácidos no nosso laboratório. Os exames de sangue de rotina são realizados no laboratório do Hospital São Paulo-UNIFESP. Não dispomos de exames específicos para diagnóstico das DMH, como dosagem de ácidos orgânicos, de atividade enzimática ou recursos de biologia molecular.

A equipe do AMAPDMH consta de pediatras geneticistas, neuropediatras, hepatologista pediátrico, fonoaudiólogas, nutricionistas, psicólogos e fisioterapeuta, que fazem o atendimento de todos os pacientes.

Antes da existência do AMAPDMH acreditavamos que seria impossível atender pacientes com erros inatos do metabolismo sem laboratório adequado para o diagnóstico. Porém a nossa vivência tem mostrado que o juízo clínico é extremamente importante na avaliação desse tipo de doença, pois conseguimos diagnosticar, instituir alguma terapêutica e realizar aconselhamento genético da maioria dos casos atendidos.

A nossa casuística é constituída por pacientes que vêm encaminhados com suspeita de um erro inato do metabolismo (EIM) das outras unidades da própria universidade, de serviços de fora do hospital escola e até de outros estados brasileiros. Realizamos atendimento de cerca de 20 - 25 pacientes por semana.

Na rotina do atendimento utilizamos a classificação descrita por Saudubray & Charpentier³, que estabelece 3 grandes grupos de DMH, a saber:

Grupo III: doenças com deficiência de energia, os sintomas são causados pelo menos parcialmente por deficiência na produção ou utilização de energia resultante de erros inatos do metabolismo intermediário no fígado, miocárdio, músculo ou cérebro. Este grupo inclui as Doenças de depósito do glicogênio, defeitos na gliconeogênese, acidemias lácticas congênitas, defeitos de oxidação dos ácidos graxos e doenças mitocondriais de cadeia respiratória.

A classificação das DMH descrita acima tem sido extremamente útil na prática diária, por nos auxiliar a visualizar os EIM como um todo dirigindo o raciocínio diagnóstico para os grupos de doenças, o que é perfeitamente possível com a clínica e os testes laboratoriais disponíveis no nosso meio.

Do total da amostra de 268 pacientes o diagnóstico de doença metabólica hereditária foi afastado em 33 (12%), sendo estes portadores de encefalopatia hipóxica isquêmica, síndromes dismórficas, intolerância alimentar, efeito colateral de medicação, entre outros diagnósticos. Os motivos de encaminhamento dos pacientes para o serviço estão na Tabela I.

Alguns resultados dos exames realizados de rotina nos pacientes estão na Tabela II.

Com os resultados dos exames realizados de rotina, na maioria das vezes (68,5%) conseguimos determinar a qual grupo pertence a DMH em questão ou afastar esse diagnóstico (Tabela III).

Os resultados da avaliação clínica na primeira consulta quanto ao desenvolvimento neuro-psico-motor, exame neurológico e comportamento estão na Tabela IV.

Do total da amostra de 235 pacientes com DMH estabelecemos o diagnóstico clínico e laboratorial em 123 (52%) e a relação dos diagnósticos encontra-se na Tabela V.

TABELA V - DISTRIBUIÇÃO DOS 123 DIAGNÓSTICOS (N) REALIZADOS NA AMOSTRA

O restante dos 16 pacientes (12,8%) da amostra de diagnosticados estão em doenças com um paciente (0,8%) e são: Adrenoleucodistrofia ligada ao X; Galactosemia variante; Hiperfenilalaninemia por deficiência de biopterina; Acidúria glutárica tipo II; Acidemia metilmalônica; Intolerância lisinúrica à proteína; Lipodistrofia de Berardinelli; Abetalipoproteinemia; Síndrome de Smith-Lemli-Opitz; Gangliosidose tipo I; Doença de Farber, de Krabbe, de Alpers, de Menkes, de Pompe e de Lesch-Nyhan.

Na nossa casuística observa-se que a idade média à primeira consulta foi de 60 meses, o que é provavelmente explicado pela ausência de um serviço de referência para EIM no estado de São Paulo, tanto para o diagnóstico como para o acompanhamento.

Da apresentação da amostra de pacientes (268) do AMAPDMH podemos ver que o motivo principal de encaminhamento é o comprometimento do sistema nervoso central (SNC) (atraso e regressão no DNPM e convulsões), representando 83,5% de todos os encaminhamentos.

Os problemas oculares (catarata, luxação de cristalino, leucoma congênito) respondem por 11% dos motivos de encaminhamento, seguidos pelos sintomas grastrointestinais (aumento do volume abdominal (hepato e/ou esplenomegalia) vômitos recorrentes, icterícia colestática neonatal) correspondem a 16,5%.

Quando analisamos a amostra de pacientes portadores de DMH (235) observamos que o comprometimento do SNC se mantém evidente, no DNPM (80%), no exame neurológico (83,4%) e ainda presença de distúrbio do comportamento em 77,5%.

Nos resultados dos exames laboratoriais (Tabela II) observamos que mais de 40% dos pacientes apresentam acidose metabólica, sendo portanto a gasometria venosa um exame que deve fazer parte da rotina de investigação de um EIM, assim como os iôns sódio, potássio e cloro, necessários para a realização do "Anion Gap", que em 40% das acidoses metabólicas encontra-se elevado (>16).

A triagem urinária para EIM é um tipo de exame não mais realizado em grandes centros de diagnóstico, porém ainda é de grande importância nos laboratórios pequenos e em países onde técnicas mais sofisticadas não são disponíveis. Alguns testes não são muito específicos, mas um teste positivo pode direcionar para um ou mais testes laboratoriais específicos⁷.

Na distribuição dos pacientes por grupos de DMH observamos que 29% se encontram no Grupo I que é caracterizado por sinais e sintomas permanentes, as chamadas doenças de depósito, as lisossômicas e as dos peroxissomos, que como sabemos comprometem em geral o SNC. Notamos ainda uma frequência de 31,5% dos pacientes que não foram classificados e isto se dá principalmente pelo dificuldade de recurso laboratorial.

É fundamental que se tenha um protocolo de exames iniciais a serem pedidos o que nos auxilia, juntamente com a história e o exame físico, sinais e sintomas guias, a classificar e diagnosticar a doença que está sendo investigada. Na pesquisa de um EIM infelizmente não existe um exame a ser pedido que nos informe se é uma DMH ou não, na verdade temos que ter muito critério na solicitação de exames senão corremos o risco de não sabermos interpretar os resultados. Com os resultados dos exames e com a consulta de literatura específica⁹ vamos classificando a DMH, por exemplo de acordo com a presença ou não de acidose metabólica, "anion gap" < ou > que 16, lactato normal ou elevado, presença ou não de hipoglicemia e assim vamos diminuindo o leque de hipóteses diagnósticas e chegando mais perto do diagnóstico mais provável.

A frequência das DMH no nosso meio é desconhecida, porém sabemos que a incidência acumulativa dos EIM é de 1:5000¹⁰, por esta razão acreditamos ser muito importante a criação de serviços de investigação e acompanhamento das DMH no nosso meio.

É fundamental que os ambulatórios de DMH sejam multidisciplinares, tanto para a avaliação inicial que ajuda no diagnóstico, como no tratamento de suporte que deve ser oferecido às famílias e aos pacientes.

Os protocolo de exames laboratoriais na investigação inicial mostrou-se adequado, permitindo a classificação e o diagnóstico da maioria dos casos atendidos. Porém as dosagens de piruvato, amônia e de ácidos orgânicos, assim como a cromatografia quantitativa de aminoácidos, devem fazer parte da investigação inicial de um EIM. As DMH por defeito do ciclo da uréia praticamente não foram detectadas no nosso trabalho, justamente pela ausência da dosagem de amônia de rotina na amostra, sendo conseguida apenas eventualmente.

1. Waber, L. - Inborn Errors of Metabolism. Ped. Ann. 19 (2): 105-117, 1990.

2. Wappner, R.S. – Biochemical Diagnosis of Genetic Diseases. Ped. Ann. 22(5): 282-297, 1993.

3. Sudubray, J. M. & Charpentier, C. - Clinical Phenotypes: Diagnosis/Algorithms. In: Scriver, C.R, Beaudet, L., Sly, W.S. and Valle, D. – The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, chapter 5, pp. 327-400, 1995.

4. Burton, B.K. – Inborn Errors of Metabolism: The Clinical Diagnosis in Early Infancy. Pediatrics 79(3): 359-369, 1987.

5. Burton, B.K. - Inborn errors of Metabolism in Infancy: A Guide to Diagnosis. Eletronic article, Pediatrics 102(6): p.e69, 1998.

6. Martins, A.M. - Inborn Errors of Metabolism: a clinical overview. São Paulo Med J/Rev Paul Med, 117(6): 251-65, 1999.

7. Blau, N.; Blaskovics, M. E.; Duran, M. - Simple Test in Urine and Blood, pp. 3-11. IN: Blau, N.; Duran, M.; Blaskovics, M. E. - Physician's Guide to the Laboratory Diagnosis of Metabolic Diseases, 1^st Edition, Chapman & Hall Medical, Oxford, Great Britain, 1996.

8. Seashore, M.R. & Rinaldo, P. – Metabolic Disease of the Neonate and Young Infant. Semin. Perinatol. 17(5): 318-329, 1993.

9. Scriver, C.R.; Beaudet,L.; Sly, W.S. and Valle, D. - The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, volumes I,II, III; 1995.

Às equipes do Ambulatório Multidisciplinar de Assistência e Pesquisa às Doenças Metabólicas Hereditárias e do Laboratório de Erros Inatos do Metabolismo do Centro de Genética Médica - UNIFESP-EPM.

Aos colaboradores Prof. Dr. Roberto Giugliani do Laboratório de Erros Inatos do Mretabolismo do Hospital de Clínicas de Porto Alegre - Brasil e o Instituto de Genética Médica Dr. Jacinto Magalhães - Porto - Portugal que realizam alguns exames para o nosso serviço.

À FAPESP pelo apoio na pesquisa das doenças metabólicas hereditárias, processo n^o 97/10838-7.