TAXAS DE SOROCONVERSÃO (IH E ELISA) DE CRIANÇAS EUTRÓFICAS E DESNUTRIDAS VACINADAS CONTRA SARAMPO AOS NOVE MESES DE IDADE
SEROCONVERSION RATES (HI AND ELISA) BETWEEN WELL-NOURISHED AND MALNOURISHED CHILDREN AFTER MEASLES IMMUNIZATION AT NINE MONTHS OF AGE
EDUARDO S. CARVALHO - Professor Adjunto Doutor da Disciplina de Infectologia Pediátrica do Departamento de Pediatria da Escola Paulista de Medicina, Universidade Federal de São Paulo - UNIFESP.
MABEL M. MARZAGÃO - Pós Graduanda de Pediatria da Universidade Federal de São Paulo - UNIFESP
SUELY P. CURTI - Bióloga do Instituto Adolfo Lutz, Setor de Virologia.
VANDA A. F. DE SOUZA - Professora Assistente do Instituto de Medicina Tropical da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo - Setor de Virologia.
CALIL K. FARHAT - Professor Titular de Pediatria da Escola Paulista de Medicina, Universidade Federal de São Paulo - UNIFESP.
Eduardo da Silva Carvalho
E-mail: escarvalho.dped@epm.br
R. Loefgren 1998
04040-003 São Paulo
Financiado pela Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo -FAPESP
RESUMO; ABSTRACT; INTRODUÇÃO; CASUÍSTICA E MÉTODO; RESULTADOS; DISCUSSÃO; REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
O trabalho foi realizado com o objetivo foi estudar a viragem sorológica após a vacinação contra o sarampo realizada aos nove meses de idade. As crianças estudadas residiam no Município do Embú, no Estado de São Paulo, e o estudo abrangeu o período de outubro de 1979 até junho de 1990. Foram comparados dois grupos de crianças nesta faixa etária. O grupo I, de crianças eutróficas, e o grupo II, de crianças desnutridas. O critério de Gomes foi utilizado para a avaliação do estado nutricional.
A dosagem de anticorpos (AC) foi realizada através dos métodos de Inibição da Hemaglutinação (IH) e ELISA. A sensibilidade destes dois métodos laboratoriais também foi comparada.
De 130 crianças estudadas, 80 puderam ser avaliadas. Destas, 56 (70%) pertenciam ao grupo I e 24 (30%) ao grupo II.
Utilizando-se o método de ELISA foi encontrado um percentual de soroconversão significantemente maior (P < 0,05 ou 5%) nas crianças do grupo II. Esta diferença não foi detectada quando utilizamos o método de IH.
Unitermos: 1. Vacina 2. Sarampo 3. Desnutrição 4. Soroconversão 5. Proteção
The purpose of this study was to evaluate sorological turning after child vacination against measles at the age of nine months The studied children, between October 1989 and June 1990, were residents at Embu, SP. Two groups were compared, both within the same age limits. Group number I included eutrophic children and group number II included malrnourished children. Gomes criteria was used to evaluate the children nutritional state.
Antibodies (AB) dosage was done through hemaglutination inhibition (HI) and ELISA. These two laboratory methods were also checked regarding its sensibility.
Out of 130 children studied, 80 could be evaluated. From this total, 56 (70%) belonged to group I and 24 (30%) belonged to group II.
When the ELISA method was used, a significantly higher soroconversion percentage (P < 0,05 or 5%) was found among children belonging to group II. This percentage was not detected when the HI method was utilized.
Key Words: 1. Vaccine 2. Measles 3. Malnutrition 4. Seroconversion 5. Protection
O sarampo é reconhecido como doença há pelo menos 1.400 anos e a primeira tentativa de imunização ocorreu no século XVII pelas mãos de Francis Home 1.
Os aspectos epidemiológicos da doença (contagiosidade, período de incubação e imunidade pós enfermidade) foram elucidados por Peter Panum em 1846, ao estudar uma epidemia nas Ilhas Faroe 2.
O vírus foi isolado em 1954 e as primeiras vacinas foram licenciadas em 1963 3. Atualmente só são utilizadas vacinas com vírus vivo atenuado e a partir de 1980 um novo meio de conservação (gelatina tamponada de sorbitol) foi introduzido, aumentando em muito a termoestabilidade da vacina. Estudos bem conduzidos demonstram uma eficácia desta vacina de 90 a 95%, com taxas de soroconversão maiores que 90% em crianças com mais de 15 meses de idade 4, 5, 6.
Nos países em desenvolvimento as taxas de soroconversão parecem ser maiores para crianças menores de 1 ano quando comparadas às crianças dos países desenvolvidos. Nos EUA foram encontradas taxas de soroconversão de 28,6, 56,5 e 72,2% em crianças de 6-7 meses, 8-9 meses e 10-12 meses respectivamente 7. Na América do Sul foram encontradas taxas de 29 a 60,8% para crianças de 6 meses e 52 a 94% para crianças de 9 meses de idade 8, 9, 10, 11, 12, 13. Na África, aos 6 meses, a soroconversão variou de 23 a 59% e aos 9 meses de 92 a 97% 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22. Na Ásia taxas de soroconversão em países como Índia, Taiwan e Malásia foram de 33 a 82% e 80 a 100% para crianças de 6 e 9 meses de idade respectivamente 23, 24, 25, 26, 27. De uma maneira geral observou-se que as taxas de soroconversão em crianças menores de um ano são maiores na África e Ásia. Os países da América do Sul apresentam percentuais intermediários entre os continentes citados e os países da Europa e EUA.
Por outro lado, os estudos que observaram a persistência de anticorpos (AC) maternos em crianças com menos de 1 ano de idade encontraram resultados coerentes com os trabalhos já citados. Na Índia apenas 0,5% das crianças estudadas apresentaram títulos de AC maiores que 1:8, medidos pelo método de Inibição da Hemaglutinação (IH), aos 8 meses de idade 28. Na Tailândia, VANPRAPAR et al encontraram títulos maiores que 1:8 em 16% das crianças com 8 meses de idade 29. Também na Índia títulos maiores que 1:4 foram encontrados em 100% das crianças com 1 mês e 11% das crianças entre 6 e 9 meses de idade 30.
SCHOUB et al estudaram 210 crianças negras na África do Sul e aos 9 meses de idade apenas 2,9% possuiam AC detectáveis pelo método ELISA 31. No Kenia, aos 8 meses de idade, 88% das crianças tinha AC menores que 1:3 (IH) 17. Nos EUA, utilizando o método de neutralização em placa (NP), ALBRECHT et al encontraram títulos maiores que 1/4 em 22 de 34 crianças com 12 meses de idade 4.
No Brasil, utilizando o mesmo teste de NP, RODRIGUES et al encontraram soropositividade de 12,9% em crianças de 9 meses de idade nas cidades de Curitiba e São José dos Pinhais 32. Em todos estes estudos os títulos de AC presentes em crianças até 1 mês de idade eram maiores de 87,5%.
Estes trabalhos, somados à incidência alta do sarampo em crianças menores de 1 ano de idade, nos países em desenvolvimento, levaram a Organização Mundial de Saúde (OMS) através do Programa Ampliado de Imunizações a preconizar os seguintes esquemas:
1: - 1ª dose logo após os nove meses de idade nos países em desenvolvimento. Nas áreas onde as taxas de morbi-mortalidade do sarampo são muito altas, a 1ª dose deverá ser aplicada aos seis meses, com um reforço aos nove meses de idade.
2: - 2ª dose aplicada aos 15 meses de idade, sempre que possível35, 36, 37.
Diversos fatores têm sido implicados por interferirem na soroconversão após a vacina contra o sarampo: desnutrição, número de doses e via de administração, outras vacinas e cepa vacinal, AC maternos, raça, outras doenças e área de vacinação.
Apesar da desnutrição afetar a imunidade celular, a imunidade humoral parece não ser afetada 33, 36, 37. Diversos estudos bem conduzidos demonstraram que a capacidade das crianças desnutridas de responderem à vacina do sarampo não difere desta capacidade em crianças eutróficas 38, 39, 40, 41, 24, 42, 43, 25, 44, 22, 31.
Uma resposta pior à vacina do sarampo foi observada em dois trabalhos que estudaram apenas desnutridos do III grau 45, 46.
HALSEY et al encontraram taxa de soroconversão maior entre crianças desnutridas do 1° grau, de 6 a 12 meses de idade 43. A diferença no entanto não foi significante em relação às crianças eutróficas. Em estudo realizado na América do Sul foram observados percentuais de soroconversão de 90,9% e 79,7% para crianças de 6 a 12 meses de idade, desnutridas e eutróficas respectivamente 9.
Algumas crianças que receberam a 1ª dose da vacina do sarampo com menos de 1 ano de idade e não responderam, apresentaram títulos muito baixos em resposta a uma nova vacinação com mais de 12 meses de idade 47, 48, 49, 50. No entanto, trabalhos posteriores demonstraram claramente que a vacinação aos 9 meses de idade não altera a imunidade conferida pela vacina ou por reforços posteriores 51, 52, 53, 54, 55, 56.
Uma cepa vacinal isolada por IKIC et al (1972) (CEPA EDMONSTON ZAGREB) tem sido estudada por apresentar maior imunogenicidade em crianças menores de 1 ano de idade 58, 59. As demais cepas utilizadas, que atualmente abrangem todas as partes do mundo, não parecem apresentar diferenças entre si com relação à imunogenicidade.
Associações entre vacinas também não têm alterado as taxas de soroconversão para a vacina do sarampo 60, 61, 62, 63, 6, 64, 65, 66.
Os AC maternos interferem diretamente nas taxas de soroconversão da vacina, conforme já relatado anteriormente. Interessante notar que filhos de mães que tiveram sarampo ou de mães que apenas receberam a vacina apresentam níveis de AC materno semelhantes durante o primeiro ano de vida 67, 68.
A raça, a área de vacinação e a presença de outras doenças não parecem interferir de forma significante na resposta à vacina do sarampo 9, 43, 69, 70, 71, 72.
Diversas perguntas têm sido feitas com relação à vacina do sarampo. A maioria delas se refere à duração da imunidade vacinal; idade ideal para aplicação; fatores que interferem na soroconversão; métodos laboratoriais utilizados para a detecção de anticorpos (AC).
Dentre os fatores que podem interferir na soroconversão, a desnutrição é, sem dúvida, um dos mais relevantes. É possível que crianças desnutridas percam mais rapidamente seus AC maternos e portanto possam responder à vacina mais precocemente. O estudo compara a resposta sorológica à vacina do sarampo entre crianças eutróficas e desnutridas, aos nove meses de idade (idade oficial para a primovacinação contra o sarampo no Brasil).
O trabalho foi realizado no período compreendido entre 17/10/89 e 17/06/90, na unidade de atendimento do Departamento de Pediatria da Escola Paulista de Medicina, no município do Embú, Estado de São Paulo, Brasil.
O material para análise sorológica foi obtido através da punção venosa, imediatamente antes da vacinação e 45 a 60 dias após. O sangue obtido (2 a 5 ml) ficava em temperatura ambiente por 60 minutos. Era então colocado em geladeira por um período máximo de 24 horas, até que fosse levado para o Setor de Virologia do Instituto Adolfo Lutz (IAL), onde era processado e conservado a uma temperatura de -70° C. As amostras pareadas foram analisadas conjuntamente e identificadas apenas pelo número de registro.
A classificação do estado nutricional foi feita através do critério de Gomes 73. Utilizou-se os dados antropométricos da tabela de peso e altura de Santo André 74. Os lactentes foram divididos em dois grupos: Grupo I (eutróficos) e Grupo II (desnutridos de 1°, 2° e 3° graus).
Além dos dados já citados, no primeiro contato eram obtidas as seguintes informações: nome, sexo, local de nascimento, peso de nascimento, idade gestacional e endereço. Num 2° contato (45 a 60 dias após), além do peso e altura, um rápido exame físico era feito, assim como uma história patológica dos últimos 45 a 60 dias. Criança com história de febre maior que 38° C ou doenças exantemáticas foram excluídas.
Durante todo o estudo foi utilizada a cepa Bikem Cam, fornecida pelo Instituto Butantã, de São Paulo.
A viragem sorológica foi avaliada através dos métodos de ELISA e Inibição da Hemaglutinação, realizados no Setor de Virologia do Insitituto de Medicina Tropical da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (IMT-FMUSP) e Setor de Virologia do IAL, respectivamente. Para a realização do teste de ELISA foi utilizada a técnica descrita por Souza et al (1991), com algumas modificações 75. Os testes de IH foram feitos segundo a descrição de GERSHON & KRUGMAN (1979) 76. Para a reação de ELISA foram considerados soroconversão títulos acima de 50mUI/ml quando negativos na primeira amostra ou um aumento igual ou maior que quatro vezes da primeira para a segunda amostra. Para o teste de IH títulos iguais ou maiores que 1/4 foram considerados como soroconversão quando a primeira amostra foi negativa, ou um aumento maior ou igual a quatro vezes da primeira para a segunda amostra.
Para a análise estatística foi utilizado o teste exato de Fisher 77.
De um total de 130 crianças estudadas, 33 (29,4%) eram desnutridas e 97 (74,6%) eutróficas. Destas 130 crianças apenas 80 (61,5%) puderam ser comparadas em relação à viragem sorológica (quadro I), sendo que 56 eram eutróficas e 24 eram desnutridas (quadro II).
Com relação ao sexo, o grupo I apresentou 28 crianças de cada sexo e o grupo II 14 do sexo masculino e 10 do feminino.
Em quatro crianças do grupo I só foi realizado um dos testes (IH ou ELISA), devido a problema técnicos. Frente a isto análise do grupo I, tanto para IH como para ELISA, foi feito no material coletado de 54 crianças.
Utilizando-se o método de IH não houve diferença na soroconversão entre os grupos I e II (tabela I). Quando o método de ELISA foi empregado a soroconversão para o grupo II foi significantemente maior (tabela II).
A soropositividade antes da vacinação também foi comparada entre os grupos I e II, pelos métodos de IH e ELISA (tabelas III e IV), havendo soropositividade maior no grupo I, utilizando-se o método de ELISA.
Dos 130 casos que entraram inicialmente no trabalho, 29,4% apresentaram algum grau de desnutrição. Estes números são semelhantes aos encontrados por Marques et al, 1974, numa avaliação de 5.883 crianças da mesma área 78. O percentual de desnutrição nas 80 crianças estudadas (30%) foi ligeiramente maior, provavelmente devido ao maior empenho para que estas crianças retornassem para uma 2ª coleta. Estes números portanto não podem ser utilizados como parâmetros para se avaliar os percentuais de desnutrição na área estudada.
O método de Gomes utilizado para avaliação nutricional não é capaz de diferenciar quadros crônicos ou agudos de desnutrição. No entanto, as crianças estudadas variaram de peso de forma proporcional entre a 1ª e a 2ª visita e não apresentaram nenhuma doença infecciosa aguda durante o período de estudo. Estes dados sugerem que tais crianças apresentavam quadros crônicos de desnutrição. A tabela de peso e estatura utilizada (Grau IV de Santo André) foi escolhida por considerarmos a que mais se aproximava da realidade do local de estudo.
A vacina utilizada foi a mesma durante todo o estudo (CEPA BIKEN CAM) e não houve problemas com a "cadeia de frio" durante o período de coleta de dados. Portanto esses fatores não influenciaram nos resultados finais.
A avaliação da presença de AC pré-vacinais pelo método de IH mostrou percentuais semelhantes entre os grupos I e II. Houve porém uma diferença quando o método de ELISA foi utilizado (tabelas III e IV). Apesar desta diferença não ter sido estatisticamente significante, ela é coerente com a idéia de que crianças desnutridas percam mais rapidamente seus AC maternos. Temos que considerar também que nesta faixa etária os níveis de AC são em geral muito baixos, sendo portanto necessário um método mais sensíve, como o ELISA, para estabelecer a diferença entre os dois grupos. A utilização de testes mais onerosos como a neutralização em placa (NP) e um número maior de crianças poderão, em um estudo futuro, estabelecer esta diferença. Além disso, o método de ELISA não é capaz de detectar todos os AC protetores contra o sarampo 79,47.
Os trabalhos da literatura, onde são medidos os AC pré-vacinais, apresentaram diferenças metodológicas que impedem a comparação com os nossos resultados. Parece que também existem diferenças regionais, o que torna ainda mais difícil esta comparação 9.
O percentual de soroconversão medido pelo método de IH está de acordo com os dados da literatura para a região estudada 9, 72. Por este método não houve diferença entre os percentuais de soroconversão do grupo I e II. O trabalho da PAN AMERICAN HEALTH ORGANIZATION AND MINISTRIES OF HEALTH OF BRAZIL, CHILE, COSTA RICA AND EQUADOR, 1982, mostrou, entre as crianças estudadas em São Paulo, 72,6% e 100% de soroconversão para 186 crianças eutróficas e 18 crianças respectivamente 9. Como esta comparação não era o objetivo do trabalho estes números não foram analisados estatisticamente. Além disso incluiam crianças de 6 a 12 meses de idade. Neste trabalho da OPAS foi observado 79% e 100% de soroconversão para crianças de 9 meses de idade eutróficas e desnutridas, respectivamente. Porém o número de crianças eutróficas (16) e desnutridas (2) era muito pequeno para uma comparação adequada.
Diversos autores compararam os percentuais de soroconversão entre crianças eutróficas e desnutridas utilizando o método de IH 45, 41, 43, 44, 22, 69. Uma taxa menor de soroconversão foi observada apenas para crianças com desnutrição do III grau do tipo Kwashiorkor 45, 41. No nosso estudo a única criança com desnutrição do III grau era do tipo marasmática e soroconverteu pelos dois métodos utilizados. Os demais estudos demonstraram que o desnutrido possui uma capacidade de resposta à vacina do sarampo semelhante à da criança eutrófica. NDIKUYEZE et al, 1988, encontraram um percentual de soroconversão significantemente maior apenas para crianças desnutridas do II grau (P = 0,041 ou 4,10%) 69. Neste estudo, porém, as crianças pertenciam a diversas faixas etárias, sendo impossível comparar seus resultados com os por nós obtidos.
No Brasil, MALUF et al (1985) encontraram 52% e 67,6% de soroconversão para crianças eutróficas e desnutridas, respectivamente. O trabalho considerou crianças de 6 a 24 meses e a diferença não foi significante 11.
Quando o método de ELISA foi utilizado, encontramos 89,7% de soroconversão no total dos dois grupos estudados. VAISBERG et al (1990), no Peru, utilizando o mesmo método, encontrou 94% de soroconversão em crianças de nove meses de idade, eutróficas 13. No nosso trabalho observamos 85,18% de soroconversão no grupo I. É muito arriscado comparar dois grupos populacionais distintos e no Brasil não existem trabalhos semelhantes que tenham utilizado o método de ELISA. Avaliados pelo método de ELISA, 100% das 24 crianças do grupo II apresentaram soroconversão, o que foi significantemente maior que os 85,18% de soroconversão apresentado pelo grupo I (P = 0,0443 ou 4,43%).
Algumas crianças que não soroconvertem (método IH) aos nove meses também não o fazem quando vacinadas após o primeiro ano de vida. Sabe-se hoje que o que acontece na realidade é uma resposta "fraca" à primovacinação, só detectável por métodos mais sensíveis (ELISA e NP). Esta resposta, apesar de protetora, permanece "fraca" mesmo após outros estímulos antígenos 4, 47. Pequenos títulos de AC podem não ser detectados pelos métodos de IH e ELISA. Se de fato as crianças desnutridas perderem mais rapidamente seus AC maternos, provavelmente nesta faixa etária este grupo de crianças apresente níveis extremamente baixos destes AC. Na prática encontraremos três tipos de resposta à vacina do sarampo aos nove meses de idade:
Os resultados encontrados sugerem que crianças desnutridas podem responder mais precocemente à vacina do sarampo. Não é possível, porém, afirmar que tal fato ocorreu devido exclusivamente a uma perda precoce dos AC maternos. Para tanto necessitaríamos de um perfil de AC desde o nascimento, de crianças eutróficas e desnutridas, utilizando métodos muito sensíveis como a NP.
Outros fatores como a desnutrição intra-uterina, a prematuridade, a desnutrição do III grau e a incidência de sarampo antes dos nove meses de idade podem ter tido influência nos resultados finais do trabalho.
Não se sabe ao certo como a desnutrição intra-uterina pode influenciar na presença de AC maternos ao nascimento e no decorrer do primeiro ano de vida 28, 50. É importante lembrar ainda que desnutrição materna não implica sempre em desnutrição intra-uterina. Não existem dados precisos sobre a incidência de desnutrição materna e intra-uterina na área estudada. Provavelmente algumas crianças do grupo II eram desnutridas desde o nascimento. Não é possível prever como esta variável pode ter influenciado nos resultados finais do estudo.
A prematuridade está diretamente relacionada a uma menor passagem de AC maternos para o RN 81, 68. As crianças dos grupos I e II foram consideradas como "a termo" através da informação dada pelos pais ou responsáveis no momento da primeira visita. É possível que algumas destas crianças fossem prematuras.
Havia apenas uma criança desnutrida do III grau e que era portadora de Síndrome de Down. Ela soroconverteu pelos dois métodos utilizados. Este caso provavelmente não tem influência nos resultados obtidos e não permite qualquer observação quanto à resposta à vacina aplicada em crianças desnutridas do III grau.
Uma incidência alta de sarampo antes dos nove meses de idade poderia ter tido grande influência nos resultados. Temos que considerar também que a infecção pelo sarampo leva à desnutrição, principalmente no primeiro ano de vida 43. Em maio e junho de 1987 a Secretaria de Estado de Saúde de São Paulo realizou uma campanha de vacinação anti-sarampo com uma cobertura de 91% para crianças de 1 a 4 anos de idade 82. Portanto, o trabalho foi realizado num período de baixa incidência, o que diminui a chance deste fato ter provocado um "desvio" nos resultados.
A reação de IH se mostrou menos sensível do que a reação de ELISA, o que está de acordo com os dados da literatura 80, 83. A reação de NP, considerada como "padrão ouro", não foi realizada. Não se pode, portanto, aferir a sensibilidade de cada método individualmente, como no estudo realizado por SOUZA et al (1991) 75.
Este tipo de estudo, prospectivo, com parâmetros e objetivos bem definidos, permite que o mesmo seja reproduzido. Seria de grande importância que um novo grupo de crianças nesta faixa etária fosse novamente analisado. De preferência em outro local, porém com características sócio-econômicas semelhantes. Fatores como prematuridade e baixo peso de nascimento precisam estar bem definidos dentro do grupo estudado. Além disso, diversos graus e tipos de desnutrição deverão ser analisados separadamente.
Sarampo e desnutrição formam um binômio de consequências desastrosas para os países em desenvolvimento. A vacina é atualmente a única arma para se obter o controle e até a erradicação da doença.
Podemos concluir que crianças de nove meses de idade, desnutridas e eutróficas, possuem a mesma capacidade de resposta à vacina do sarampo, sendo possível que a vacina do sarampo, aplicada nessa idade, induza à produção de AC específicos, em crianças desnutridas, com maior freqüência do que em crianças eutróficas.
A utilização do metódo de ELISA aparentemente mostrou maior sensibilidade do que o método de IH, mostrando maior número de soroconvertidos entre as crianças vacinadas
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