Milton Harumi Miyoshi

Professor Assistente da Disciplina de Pediatria Neonatal do Depto de Pediatria da Universidade Federal de São Paulo-EPM

Ruth Guinsburg

Professor Adjunto da Disciplina de Pediatria Neonatal do Depto de Pediatria da Universidade Federal de São Paulo-EPM

Benjamin Israel Kopelman

Professor Titular da Disciplina de Pediatria Neonatal do Depto de Pediatria da Universidade Federal de São Paulo-EPM

Sineida Aparecida Rodrigues

Mestre em Pediatria e Médica Assistente da Disciplina de Pediatria Neonatal do Depto de Pediatria da Universidade Federal de São Paulo-EPM

Janie Kantorowitz

Mestre em Pediatria pela Disciplina de Pediatria Neonatal do Depto de Pediatria da Universidade Federal de São Paulo-EPM

Summary

The objective of this study was to evaluate the effect of replacement therapy with modified bovine surfactant on the clinical progress of premature infants with RDS.

Since January' 91 through December' 92 a total of 65 neonates were studied. Their weight ranged 600 - 1,750g, and all of them had clinical and radiologic diagnostic of RDS, requiring mechanical ventilation and a FiO₂ > 0,40.

Patients were divided into two study groups: control (C), 36 neonates who did not receive surfactant an surfactant (S), 29 neonates who received the compound. Both groups were comparable regarding birthweight gestational age, sex, period of rupture of membranes, maternal steroid therapy, type of delivery and presence of asphyxia. FiO₂, mean airways pressure (PvA - cmH₂O) and ventilatory index (VI - cmH₂O.mmHg^-1) were evaluated in both groups C and S at admission to study (T₀), and after 2, 6, 24, 72 and 120 hours. Results are expressed as mean values. Statistical analysis was performed by Mann-Whitney test assuming significance when p < 0.05 (*).

They were also evaluated, up to four weeks, regarding the incidence of pneumothorax (Ptx), bronchopulmonary dysplasia (BDP), patent ductus arteriosus (PDA), periventricular-intraventricular hemorrhage (PIVH) and neonatal mortality. Statistical analysis was performed by Chi-square test, assuming significance when p< 0.05 (*).

There was acute improvement in parameters reflecting arterial oxygenation. The improvement of parameters related to pulmonary mechanics was observed later. The use of surfactant decreased the incidence of pneumothorax and neonatal mortality. We have the opinion that the surfactant replacement therapy in our environment, when added to intensive care support measures, leads to an acute improvement in pulmonary function and has a positive impact on neonatal mortalíty reduction.

Resumo

Houve melhora aguda dos parâmetros que refletem a oxigenação arterial e a melhora daqueles ligados à mecânica pulmonar foi mais tardia. O uso do surfactante exógeno reduziu a incidência de pneumotórax e a mortalidade neonatal. A terapêutica de reposição com surfactante em nosso meio, desde que acompanhada de condições mínimas de infra-estrutura, leva a uma melhora rápida na função pulmonar e apresenta um impacto positivo na redução da mortalidade neonatal.

Introdução

A Síndrome do Desconforto Respiratório do recém-nascido (SDR), ou doença pulmonar das membranas hialinas, é a principal causa de mortalidade neonatal. Embora os avanços tecnológicos tenham aumentado a sobrevida dos pacientes portadores desta doença, concomitantemente, porém, observou-se maior incidência de complicações, como a displasia broncopulmonar e a hemorragia peri-intraventricular, resultando em hospitalização prolongada dos pacientes, com custo sócio-econômico elevado. Tem sido, portanto, prioritária a pesquisa de novas modalidades terapêuticas que sejam menos iatrogênicas, dentro das quais se insere a reposição com surfactante exógeno.

As primeiras tentativas de suplementação do surfactante exógeno surgiram logo após o relato de Avery e Mead², 1959, que informavam ser a deficiência do surfac-tante o principal fator na etiopatogenia da SDR. Para a decepção dos pesquisadores ^8,33, o uso do surfactante não alterou a evolução dos pacientes com SDR. Após essas constatações iniciais, as pesquisas se direcionaram para melhor compreensão do metabolismo do surfactante endógeno, através de estudos in vitro e em modelos animais. Em 1978, Adams e cols.¹ mostraram a ocorrência de melhora na aeração pulmonar e na prevenção de atelectasia, após administração de surfactante exógeno em cordeiros prematuros. Em 1980, Fujiwara e cols.¹⁴ demonstraram, pela primeira vez, em recém-nascidos pré-termo (RNPT) com SDR grave, a ocorrência de melhora nas trocas gasosas, após a instilação traqueal do surfactante exógeno extraído de macerado de pulmão bovino. Desde, então, numerosos estudos clínicos, utilizando surfactantes de várias origens – humana¹⁸, animal^9,15,35 e sintética^10,11 – administrados de maneira profilática ou terapêutica, em dose única ou múltipla, têm sido realizados para avaliar a eficácia da terapêutica da reposição com surfactante exógeno em RNPT com SDR. A maioria desses estudos apresenta, alguns resultados comuns: melhora nas trocas gasosas, e na mecânica pulmonar e redução tanto da incidência de síndrome de escape de ar como da mortalidade neonatal.

Baseado nestas premissas, introduziu-se a terapêutica de reposição com surfac-tante bovino adicionado em nossa unidade, a partir de janeiro de 1992. Este estudo tem como objetivo avaliar se esta terapêutica causou impacto clínico na evolução de RNPT com SDR, em ventilação mecânica.

Casuística

A população estudada constituiu-se de 65 recém-nascidos pré-termos, internados na Unidade de Terapia Intensiva do Hospital São Paulo – Universidade Federal de São Paulo/EPM, durante o período de janeiro de 1991 a dezembro de 1992, cujos critérios de inclusão foram: peso de nascimento entre 600 e 1750 gramas; diagnóstico clínico e radiológico de SDR, necessitando de ventilação mecânica pulmonar através de cânula traqueal, com fração inspirada de oxigênio (FiO₂) mínima de 0,40. Esta última condição deveria ser preenchida, no máximo, até 24 horas de vida. Houve ainda a obrigatoriedade do consentimento por escrito do pai ou da mãe do paciente, antes da instilação do surfactante exógeno. Foram excluídos os neonatos portadores de malformações congênitas cardíacas, pulmonares, do sistema nervoso central e gas-trintestinais, com repercussões cárdio-respiratórias, além dos pacientes portadores de hipoplasia pulmonar. Os 65 RN foram divididos em dois grupos: o controle, formado por 36 RN que, durante o período de janeiro a dezembro de 1991, não receberam o medicamento, e o surfactante, formado por 29 RN que o receberam.

Utilizou-se um grupo controle histórico, pois já havia evidências suficientes na literatura sobre o efeito benéfico nas trocas gasosas e acerca da redução da mortalidade de RNPT com SDR após a instilação de surfactante exógeno, à época da pesquisa.

Durante todo o período de estudo, não houve modificações na infra-estrutura do serviço (recursos humanos e equipamentos), na rotina do tratamento de RN com SDR (técnica de ventilação mecânica e monitorização, cuidados nutricionais, terapia anti-infecciosa e fluidoterapia) e no tratamento das complicações da SDR. A única modi-ficação instituída foi a terapêutica de reposição com surfactante exógeno a partir de janeiro de 1992.

Método

Logo após a admissão na UTI neonatal, todos os pacientes receberam o seguinte tratamento: aquecimento sob fonte de calor radiante ou em incubabora, jejum oral com oferta hídrica entre 50 a 70 ml/kg/dia, velocidade de infusão de glicose de 4 a 6 mg/kg/min. e oxigenoterapia para manter a pressão parcial de oxigênio arterial (PaO₂) entre 50 e 70 mmHg, a pressão parcial de CO₂ arterial (PaCO₂) entre 40 e 50 mmHg e a saturação de oxigênio, por oximetria de pulso, entre 90 e 93%.

A monitorização gasométrica foi realizada através de coletas de amostras sangüí-neas por cateter arterial umbilical ou por punções arteriais intermitentes, associada à monitorização não-invasiva da saturação de oxigênio. Todos os pacientes foram sub-metidos ao controle da glicemia capilar a cada seis horas e à monitorização não-invasiva da pressão arterial a cada quatro horas. A ventilação pulmonar mecânica foi indicada na presença de hipoxemia, após a utilização do halo e/ou do CPAP nasal, ou quando da ocorrência de episódios de apnéia recorrentes. Foram utilizados os respiradores limitados a pressão, ciclados a tempo e com fluxo contínuo.

O paciente foi considerado elegível para o estudo até 24 horas de vida, se hemo-dinamicamente estável, com glicemia capilar normal (40 a 100 mg%) e sem crises convulsivas, apresentando diagnóstico clínico e radiológico de SDR²² em ventilação mecânica necessitando de FiO₂ > 0,40.

Foi utilizado o surfactante extraído com solvente orgânico de macerado de pulmão bovino, suplementado com dipalmitoilfosfatidilcolina, ácido palmítico e tripalmitina (SURVANTA^®). A composição resultante provê para cada ml: 25 mg de fosfolípides, 0,5 a 1,75 mg de triglicérides, 1,4 a 3,5 mg de ácidos graxos livres e, aproxima-damente, 1,0 mg de proteínas (apoproteínas B e C). A droga foi mantida em tempe-ratura de 2 a 8 ^oC e, antes da sua administração, aquecida à temperatura ambiente por vinte minutos. O surfactante foi ministrado em esquema terapêutico, ou seja, após o diagnóstico de SDR estar estabelecido e em regime de doses múltiplas (máximo de quatro doses). A primeira dose (100 mg/kg de fosfolípide) foi administrada até oito horas de vida, no máximo. A droga foi instilada por sonda n^o 5 (com orifício terminal e comprimento 0,5 cm superior ao da cânula), através da cânula traqueal e dividida em quatro alíquotas: RN em cefalodeclive com a cabeça voltada para direita (1^a) e para esquerda (2^a) e em celaloaclive com a cabeça para direita (3^a) e para esquerda (4^a). O intervalo entre as alíquotas foi de trinta segundos. Esta técnica teve como objetivo proporcionar uma melhor distribuição da droga nos pulmões¹⁴. Imediatamente antes e durante o procedimento o RN foi ventilado com FiO₂ de 1,0, tempo inspiratório de 0,5 seg. e freqüência (FR) de 60 mov./min., mantendo-se os demais parâmetros inaltera-dos. A aspiração da cânula traqueal era realizada quinze minutos antes da aplicação da droga, e, de acordo com a necessidade, uma hora após a instilação da mesma.

Após a primeira dose, se necessário, os RN recebiam três doses adicionais (100 mg/kg/dose de fosfolípide), com intervalo mínimo de seis horas e até 48 horas de vida. O paciente poderia receber novamente o tratamento se estivesse ainda em ventilação mecânica, necessitando de FiO₂ > 0,30, normotenso, normoglicêmico e sem crises convulsivas. Imediatamente antes e durante o procedimento, a FiO₂ era ajustada em 20% acima dos níveis pré-instilação, a FR elevada para 30 mov./min. (se maior, não se alterava) e o tempo inspiratório mantido abaixo de 1 segundo. A técnica de adminis-tração da droga era semelhante, à da primeira dose.

Foram analisadas as seguintes características clínicas nos dois grupos de pacientes:

• peso de nascimento (PN) em gramas;
• idade gestacional (IG) calculada em semanas, através do Método de Dubowitz, entre seis e doze horas de vida¹²;
• sexo;
• antecedentes gestacionais: diabetes melito (Diabetes), hipertensão arterial (Hiper-tensão), doença hipertensiva específica da gravidez (DHEG), retardo de cresci-mento intra-útero (RCIU), descolamento prematuro da placenta (DPP) e placenta prévia (PP);
• amniorrexe prolongada (AMN > 24 horas): rotura de membranas amnióticas por tempo superior a 24 horas do parto;
• corticoterapia pré-natal (Corticoterapia): quando a mãe do RN havia recebido duas doses de betametasona semanal, até uma semana do parto;
• presença ou não de trabalho de parto;
• tipo de parto;
• asfixia perinatal: definida como boletim de Apgar < 3 no 1^o minuto²⁹.
  

A gravidade da SDR, no momento da admissão do paciente na pesquisa, foi analisada pelos seguintes parâmetros:

• época do início da ventilação mecânica (Início VM), em horas de vida;

• suporte ventilatório inicial: FiO₂, diferença alvéolo-arterial de oxigênio (D(A-a)O₂) em mmHg; razão entre pressão parcial de O₂ arterial e pressão parcial de O₂ alveolar (a/AO₂); índice ventilatório (IV) em cmH₂O x mmHg^-1 e pressão média de vias aéreas (PvA) em cmH₂O;

• padrão radiológico, avaliado através da classificação radiológica de Morrison²⁷:
  grau 1 (granulação fina, broncograma aéreo na região mediastinal, com contorno cardíaco bem delimitado); grau 2 (granulação bem evidente em "vidro moído", broncograma aéreo peri-hilar, contorno cardíaco visível); grau 3 (confluência da granulação, discreto borramento do contorno cardíaco e broncograma aéreo até a periferia dos campos pulmonares) e grau 4 (opacificação dos campos pulmonares, borramento dos contornos cardíaco e diafragmático). Considerou-se a SDR como grave quando o padrão radiológico era > 3.

Foram analisados, em ambos os grupos, os parâmetros gasométricos e ventila-tórios até 120 horas após a inclusão do paciente no estudo e a evolução clínica até 28 dias de vida.

Para o estudo da função pulmonar, a FiO₂, a D(A-a)O₂, a a/AO₂, o IV, a PIP e a PvA foram analisados nos seguintes períodos: no momento da entrada do RN no estudo (T₀) e 2 (T₁), 4 (T₂), 6 (T₃), 12 (T₄), 24 (T₅), 48 (T₆), 72 (T₇), 96 (T₈) e 120 (T₉) horas após a admissão na pesquisa. Foram estudados também o tempo de ventilação mecânica e o tempo total de oxigenoterapia.

A D (A-a)O₂ foi calculada através da equação modificada de Redmond e cols.³⁰, a a/AO₂ pela equação de Gilbert e cols.¹⁶, a PvA pela equação de Chatburn⁷ e o IV através da equação de Hallman e cols.¹⁸.

O impacto na evolução clínica dos RNPT com SDR, após o uso do surfactante, foi analisado através da incidência das complicações mais freqüentemente associadas à doença no período neonatal:

• pneumotórax (Ptx) e enfisema lntersticial (EI): definidos radiologicamente;

• hemorragia pulmonar (HP): definida pela saída de sangue vivo à aspiração da cânula traqueal, acompanhada de deterioração clínica e de imagem radiológica ³⁸;
• apnéia pós-extubação (Apnéia): pausa respiratória por período superior a 20 segundos, acompanhada ou não de cianose e/ou de bradicardia³²;

• displasia broncopulmonar (DBP): definida como dependência de oxigênio no 28^o dia de vida acompanhada de alterações radiológicas³;

• persistência do canal arterial (PCA): presença de taquicardia, precórdio hiper-pulsátil, pulsos amplos, sopro sistólico ou sistodiastólico, em conjunto com o au-mento de área cardíaca e sinais de hiperfluxo pulmonar ao exame radiológico de tórax e/ou critérios ecocardiográficos;

• sepse: diagnóstico clínico com ou sem comprovação bacteriológica;

• enterocolite necrosante (ECN): presença de manifestações gerais e do trato gas-trintestinal associadas a sinais radiológicos⁵;

• hemorragia peri-intraventricular (HPV/IV): definida através da ultra-sonografia transfontanelar, realizada no 1^o, 3^o, 7^o e 28^o dias de vida e classificada em graus I, II, III e IV²⁸;

• retinopatia da prematuridade (ROP): definida através do exame fundoscópico in-direto realizado na 4^a semana de vida²¹;

• mortalidade neonatal: óbito até 28 dias de vida.

Método estatístico

Para a análise dos resultados utilizaram-se os seguintes testes não-paramétricos:

• Teste de Friedman, com o objetivo de comparar os resultados nos diferentes tempos do estudo, o qual foi aplicado separadamente para os grupos surfactante e controle.

• Teste Mann-Whitney, utilizado em duas amostras independentes, quando se compararam os grupos surfactante e controle.

• Teste do Quiquadrado (X²) para tabelas 2x2 ou teste de Fisher, quando se estuda-ram as associações entre os grupos surfactante e controle, em relação às variáveis qualitativas.

Rejeitou-se a hipótese de nulidade quando alfa < 5% (p < 0,05).

Resultados

Para uma análise adequada da resposta à terapêutica de reposição com surfactante exógeno na evolução de RN com SDR, o primeiro passo foi verificar se os dois grupos de RN eram comparáveis quanto à presença ou não de fatores que alteram a maturação pulmonar e quanto à gravidade da SDR, no momento da entrada dos pacientes no estudo. Estas informações estão dispostas nas Tabelas 1 e 2.

a: teste de Mann-Whitney; b: teste X² e c: teste exato de Fisher

a: teste Mann-Whitney; b: teste X²

A primeira dose do surfactante foi administrada em média com 5,0 (2 a 7,5) horas de vida. Nos 29 RN do grupo surfactante, foram ministradas 59 doses, com média de 2 doses/paciente, sendo que 16 receberam uma única dose, 2, duas doses, 5 receberam três doses e 6, quatro doses. Em duas crianças, que já haviam recebido três doses de surfactante, foi contra-indicada a dose adicional por instabilidade clínica extrema, embora ambas preenchessem os critérios adotados para repetição do tratamento. Durante a instilação das 59 doses de surfactante, foram observadas as seguintes intercorrências: hipoxemia (saturação de O₂ < 90%, por mais de 20 seg.) em 12/59; hiperoxemia (saturação de O₂ > 95% por mais de 20 seg.) em 6/59; refluxo da droga pela cânula ou pela boca em 37/59. Nenhum paciente apresentou bradicardia (FC < 60 bpm por mais de 20 seg.) ou taquicardia (FC > 200 bpm por mais de 20 seg.). Em nenhuma das ocasiões em que houve intercorrência durante a instilação da droga foi necessária a interrupção de sua administração.

A resposta imediata à terapêutica de reposição com surfactante exógeno foi avaliada pelas alterações na FiO₂, D(A-a)O₂, a/AO₂, IV, PIP e PvA, dispostas nas figuras de 1 a 6. Observaram-se menor necessidade de FiO₂, redução na D(A-a)O₂, aumento na razão a/AO₂ e redução do IV no grupo surfactante, em relação ao grupo controle, duas horas após a admissão no estudo que manteve-se até 120 horas. A redução do suporte ventilatório (diminuição da PIP e da PvA) no grupo surfactante, comparado ao de controle ocorreu 12 horas após o início do estudo e foi mantida até 120 horas.

Figura 1 - Alterações seqüênciais da FiO₂ nos diferentes tempos do experimento, nos grupos SURFACTANTE (n ) e CONTROLE (l ). Os resultados estão expressos em média. * p < 0,01 (teste de Mann-Whitney), ^# p < 0,01 (teste de Friedman): T₀ > T₇, T₈ e T₉ (CONTROLE) e T₀ > T₃, T₄, T₅, T₆, T₇, T₈ e T₉ (SURFACTANTE).

Figura 2 - Alterações seqüênciais da D(A-a)O₂ nos diferentes tempos do experimento, nos grupos SURFACTANTE (n ) e CONTROLE (l ). Os resultados estão expressos em média. * p < 0,01 (teste de Mann-Whitney), ^# p < 0,01 (teste de Friedman): T₀ > T₇, T₈ e T₉ (CONTROLE) e T₀ > T₃, T₄, T₅, T₆, T₇, T₈ e T₉ (SURFACTANTE).

Figura 3 - Alterações seqüênciais da a/AO₂ nos diferentes tempos do experimento, nos grupos SURFACTANTE (n ) e CONTROLE (l ). Os resultados estão expressos em média. * p < 0,01 (teste de Mann-Whitney), ^# p < 0,01 (teste de Friedman): T₀ < T₉ (CONTROLE) e T₀ < T₂, T₃, T₄, T₅, T₆, T₇, T₈ e T₉ (SURFACTANTE).

Figura 4 - Alterações seqüênciais do IV nos diferentes tempos do experimento, nos grupos SURFACTANTE (n ) e CONTROLE (l ). Os resultados estão expressos em média. * p < 0,01 (teste de Mann-Whitney), ^# p < 0,01 (teste de Friedman): T₀ > T₉ (CONTROLE) e T₀ > T₂ , T₃, T₄, T₅, T₆, T₇, T₈ e T₉ (SURFACTANTE).

Figura 5 - Alterações seqüênciais da PIP nos diferentes tempos do experimento, nos grupos SURFACTANTE (n ) e CONTROLE (l ). Os resultados estão expressos em média. * p < 0,01 (teste de Mann-Whitney), ^# p < 0,01 (teste de Friedman): T₀ > T₉ (CONTROLE) e T₀ > T₆, T₇, T₈ e T₉ (SURFACTANTE).

Figura 6 - Alterações seqüênciais da PvA nos diferentes tempos do experimento, nos grupos SURFACTANTE (n ) e CONTROLE (l ). Os resultados estão expressos em média. * p < 0,01 (teste de Mann-Whitney), ^# p < 0,01 (teste de Friedman): T₀ > T₉ (CONTROLE) e T₀ > T₅, T₆, T₇, T₈ e T₉ (SURFACTANTE).

A freqüência das principais complicações associadas à SDR no período neonatal e a duração da ventilação mecânica e do tempo total de oxigenoterapia encontram-se nas tabelas 3 e 4. Observou-se redução significante na freqüência de síndrome de escape de ar no grupo tratado com surfactante. Com relação à freqüência de PCA, apesar de verificar-se uma tendência para aumentar no grupo que recebeu o surfactante, esta não atingiu nível de significância estatística. Quando se analisou a época do diagnóstico da PCA, ela também apresentou-se similar nos dois grupos. A HPV/IV ocorreu com a mesma freqüência nos grupos surfactante e controle, mesmo considerando-se somente a incidência de casos mais graves (graus III/IV). A incidência de DBP e de sobreviventes sem DBP foram semelhantes nos dois grupos de neonatos. A incidência de outras intercorrências – hemorragia pulmonar, apnéia pós-extubação, sepse, ECN e ROP - não mostrou diferenças significantes nos recém-nascidos de ambos os grupos. O tempo de ventilação mecânica e o tempo total de oxigenoterapia também foram semelhantes nos neonatos dos grupos surfactante e controle.

Na tabela 5 encontram-se os dados relativos à mortalidade no período neonatal. Observou-se uma redução estatisticamente significante na mortalidade neonatal no grupo que recebeu a terapêutica de reposição com surfactante exógeno. Quando se estratificou a população pelo peso ao nascer (600 - 999g e 1000 - 1750g), observou-se diminuição da mortalidade somente nos pacientes com peso entre 1000 e 1750g.

a: teste de Mann-Whitney; b: teste X²; c: teste exato de Fisher

*- em um paciente do grupo surfactante e em cinco pacientes do grupo controle não foi possível a realização da ultra-sonografia transfontanelar.

**- em cinco pacientes do grupo surfactante e em quinze pacientes do grupo controle não foi possível a realização da fundoscopia indireta, devido ao óbito antes da quarta semana de vida.

Tabela 4: tempo de ventilação mecânica e de oxigenoterapia nos recém-nascidos que receberam (surfactante) e que não receberam surfactante (controle ).

a: teste de Mann-Whitney

b: teste X²; c: teste exato de Fisher.

Discussão

Este estudo controlado e não randomizado mostrou que a reposição com surfac-tante exógeno, em regime terapêutico e com múltiplas doses, causou um grande impacto na redução das necessidades de oxigênio e de suporte ventilatório nos pri-meiros dias de vida, em RNPT com SDR em ventilação mecânica. Notou-se também diminuição na incidência de síndrome de escape de ar na mortalidade neonatal. Não houve aumento na incidência das demais intercorrências comumente observadas na evolução de pacientes com SDR em ventilação mecânica.

Analisando-se os parâmetros estudados (FiO₂, D(A-a)O₂, a/AO₂, IV, PIP e PvA), a melhora daqueles que refletem as trocas gasosas, como a redução da FiO₂, da D(A-a)O₂ e do IV e o aumento da razão a/AO₂, ocorreu antes da melhora dos que traduzem as propriedades mecânicas do pulmão (PIP e PvA). O aumento da capacidade residual funcional (CRF), após a instilação do surfactante, parece ser o responsável pela melhora imediata da oxigenação^13,17. O aumento da CRF propicia uma superfície maior para as trocas gasosas, melhorando a relação ventilação-perfusão e, consequentemente, diminuindo o "shunt" intrapulmonar. Com o aumento da CRF, teoricamente se esperaria uma melhora da complacência pulmonar. No entanto, os estudos mostram uma diminuição da complacência dinâmica, imediatamente após a instilação do surfactante^13,17. É possível que, com o recrutamento de alvéolos atelectáticos e com o aumento da distensão dos alvéolos já abertos, haja um desvio da curva pressão x volume para a região onde os pulmões são menos distensíveis e, portanto, possuem uma complacência menor. A melhora da complacência pulmonar total parece ser mais tardia, ocorrendo 12 a 24 horas após a instilação do surfactante^6,11, quando há um recrutamento mais homogêneo das unidades alveolares.

Em relação aos efeitos tardios da terapêutica de reposição com surfactante exógeno, a alteração mais importante observada neste estudo foi a redução na incidência de pneumotórax e enfisema intersticial. Como o surfactante reduz a tensão superficial, esperava-se, inicialmente, que isto levasse à superdistensão alveolar com conseqüente aumento da incidência de síndrome de escape de ar. No entanto, a redução significante na incidência de pneumotórax e enfisema Intersticial, observada neste e em vários outros estudos^{15,19, 26,35} é consistente com o efeito estabilizador das vias aéreas provocado pelo surfactante.

Com a redução nas necessidades de oxigênio e no suporte ventilatório nos primeiros dias de vida e com a diminuição na freqüência de síndrome de escape de ar, esperar-se-ia uma redução na ocorrência de DBP nos recém-nascidos que receberam o surfactante. No entanto, a incidência de DBP foi semelhante nos pacientes dos grupos surfactante e controle, mesmo quando se analisou a incidência de sobreviventes sem a DBP. O impacto da terapêutica de reposição com surfactante exógeno na incidência de DBP é controverso. Horbar²⁰ e Lang²³, utilizando, respectivamente, o surfactante bovino adicionado e o humano extraído de líquido amniótico, não demonstraram efeito na incidência de DBP aos 28 dias. Liechty²⁵ e Long²⁶, utilizando respectivamente, o surfactante bovino adicionado e o sintético, demonstraram um aumento do número de sobreviventes sem DBP, porém não encontraram diferenças na incidência da DBP, isoladamente. Estes achados sugerem uma etiologia multifatorial para DBP e, possivelmente, só a redução das necessidades de oxigênio e do suporte ventilatório nos primeiros dias não seja suficiente para a sua prevenção.

O aumento da incidência e da gravidade da PCA nos pacientes que recebem o surfactante tem sido relatados em alguns estudos^14,39. Observou-se neste trabalho que a freqüência de PCA com repercussão hemodinâmica não se modificou com o uso do surfactante exógeno. Estes achados coincidem com os estudos mais recentes^25,31, sugerindo, portanto, que a terapêutica de reposição com surfactante exógeno não influencia a patência do canal arterial no curso da SDR.

Com relação à incidência de HPV/IV não se observaram diferenças nos dois grupos estudados. Mesmo analisando-se a freqüência de graus mais avançados da hemorra-gia (graus III e IV), também não se observaram diferenças entre os grupos surfactante e controle. Estes achados coincidem com os de outros estudos^20,24,34, sugerindo que a melhora das trocas gasosas pulmonares não tenha uma relação direta com os fatores etiopatogênicos ligados à HPIV.

Neste estudo, a terapêutica de reposição com surfactante exógeno não alterou a freqüência de outras complicações como a hemorragia pulmonar, a apnéia pós-extubação, a sepse, a enterocolite necrosante e a retinopatia da prematuridade. Esses dados coincidem com a maior parte dos resultados obtidos com o uso dos surfactantes de origem humana, animal ou sintética, em outros estudos^10,15,18.

Com relação à mortalidade neonatal, observou-se uma redução significante no grupo que recebeu o surfactante, quando comparado ao controle. Quando se analisou a taxa de mortalidade por faixa de peso, a diminuição significante ocorreu somente entre os pacientes com peso entre 1000 e 1750g. Estes dados diferem daqueles encontrados por Liechty²⁵, que encontraram redução significante na mortalidade de pacientes com peso de nascimento entre 750 e 1250g. É possível que, no nosso meio, em que as taxas de mortalidade neonatal por SDR em pacientes em ventilação mecâ-nica com peso acima de 1000g são ainda bastante elevadas, a terapêutica de reposição com surfactante tenha maior impacto na redução da mortalidade dos RNPT mais maduros. Aqueles prematuros de muito baixo peso, nos quais a imaturidade pulmonar é somente uma parte da imaturidade global, devem necessitar, além da terapêutica de reposição com surfactante, de condições de infra-estrutura sofisticadas para uma redução efetiva de sua mortalidade.

Conclusão

É nossa impressão que a terapêutica de reposição com surfactante exógeno em nosso meio, desde que acompanhada de condições mínimas de infra-estrutura, de pessoal e de equipamentos para cuidados intensivos do recém-nascido, leva a uma melhora rápida na função pulmonar e apresenta um impacto positivo na redução da síndrome de escape de ar e na diminuição da mortalidade neonatal. 

Agradecimentos

Agradecemos ao Prof. Dr. Neil Ferreira Novo e à Prof^a Dra. Yara Juliano, professores-adjuntos da Disciplina Bioestatística do Departamento de Medicina Preventiva da Universidade Federal de São Paulo-EPM, pela análise estatística dos resultados. 

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