TRANSPORTE TRANSPLACENTÁRIO DE ANTICORPOS: IMPLICAÇÕES NA PROTEÇÃO DO RECÉM-NASCIDO E EM ESTRATÉGIAS DE IMUNIZAÇÃO

M. Isabel de Moraes-Pinto ¹*
Antônio V. Iazzetti ²
Calil K. Farhat ³

1. Médica Chefe do Laboratório de Pesquisas da Disciplina de Infectologia Pediátrica, Escola Paulista de Medicina, UNIFESP.
2 . Professor Adjunto, Chefe da Disciplina de Infectologia Pediátrica, Escola Paulista de Medicina, UNIFESP.
3. Professor Titular da Disciplina de Infectologia Pediátrica, Escola Paulista de Medicina, UNIFESP.

* Financiada pela FAPESP (Ref. no. 97/10422-5)

Este trabalho foi originalmente publicado na Revista Paulista de Pediatria, 19:87-92, 2001

Endereço para correspondência:

Dra. Maria Isabel de Moraes Pinto
Disciplina de Infectologia Pediátrica UNIFESP
R. Loefgreen, 1998
04040-003
São Paulo SP
e-mail: misabelmp@originet.com.br

A imunidade passiva adquirida através da placenta

A imunidade passiva adquirida pelo feto por via transplacentária é fundamental para a adaptação do neonato no meio ambiente extra-uterino. A mãe transfere através da placenta imunoglobulinas da classe G (IgG) que conferem ao recém-nascido proteção passiva contra agentes infecciosos durante os primeiros meses de vida. Tais anticorpos refletem o repertório de antígenos com os quais ela entrou em contato ao longo de sua vida e contra os quais elaborou uma resposta imune. À medida que o neonato se desenvolve, esses anticorpos são então gradualmente substituídos pelos anticorpos produzidos por ele próprio contra antígenos naturais e vacinais¹ (Figura 1).

O estudo da imunidade materna adquirida por via transplacentária permitiu que se determinasse a época mais adequada para se administrarem vacinas como a do sarampo e a da rubéola. Como a presença de anticorpos maternos contra certos antígenos no soro de lactentes pode interferir na resposta imune à vacinação, observou-se que o momento mais propício para a imunização contra essas doenças era após o desaparecimento desses anticorpos da circulação, o que ocorre no final do primeiro ano de vida^2-3.

Foi também baseado no que se conhece a respeito da imunidade transplacentária que se instituiu o esquema de imunização contra o tétano neonatal⁴: os anticorpos desenvolvidos pela mãe pós-vacinação são transferidos ao feto durante a gestação e, assim, podem proteger o recém-nascido em caso de contaminação do coto umbilical com Clostridium tetani.

Entretanto, estudos abordando a imunidade transplacentária não foram uma constante ao longo dos últimos cinqüenta anos. Nota-se, por outro lado, que alguns grupos se dedicaram à investigação do receptor que medeia o transporte de IgG através da placenta; já outros pesquisadores realizaram estudos mais aplicados à prática clínica, tentando elucidar condições associadas a uma redução do transporte transplacentário de anticorpos.

O receptor responsável pelo transporte de imunoglobulinas

As primeiras evidências de transmissão de imunoglobulinas da mãe para o feto surgiram com Brambell e colaboradores há cinqüenta anos⁵. Estudos realizados com coelhos sugeriam que a IgG materna era transmitida para o feto através do saco vitelino. Posteriormente, demonstrou-se que a porção Fc da molécula de IgG estava envolvida na transmissão dessas imunoglobulinas para o feto^6-7. O mesmo grupo de pesquisadores descobriu que mecanismo de transmissão de IgG similar ao acima descrito ocorria em roedores, mas após o nascimento e através da absorção da IgG do leite materno pelo intestino dos filhotes recém-nascidos^8-10.

Com base nessas evidências experimentais, Brambell et al.¹¹ elaboraram uma hipótese para o mecanismo de transmissão de IgG, posteriormente aperfeiçoada pelo próprio Brambell¹². De acordo com esse pesquisador, a proteína entraria na célula através de pinocitose de uma maneira não seletiva. Receptores presentes na superfície celular sofreriam processo de invaginação, acabando por recobrir a superfície interna do fagosoma. Parte das moléculas de IgG se ligaria a receptores, sendo posteriormente liberada no espaço intercelular sem sofrer processo de digestão; as moléculas de IgG que não se ligassem a receptores seriam degradadas por enzimas presentes em lisosomas. A quantidade de IgG transmitida dependeria da população de receptores na superfície celular e a taxa de transmissão dependeria das taxas de ligação e de liberação de moléculas de IgG desses receptores. O caráter seletivo do processo dependeria de uma ou de ambas as taxas e poderia até mesmo variar entre diferentes subclasses de IgG. Uma outra possibilidade seria imaginar diferentes receptores modulando a taxa de transmissão de diferentes subclasses de IgG de acordo com o número de receptores para cada subclasse (Figura 2).

Muitos anos se passaram entre a elaboração dessa hipótese por Brambell¹² e o isolamento do receptor responsável pela transmissão de IgG em ratos¹³ e camundongos¹⁴. Entretanto, o receptor equivalente em humanos é ainda objeto de pesquisa.

A imunidade transplacentária em seres humanos

Sabe-se atualmente que o transporte de IgG no ser humano se inicia por volta da vigésima semana de gestação e que ele aumenta progressivamente até o termo¹⁵. Somente anticorpos da classe IgG atravessam a barreira placentária e a taxa de transmissão dessas imunoglobulinas varia também de acordo com a subclasse a que pertencem. IgG₁ e IgG₃ parecem atravessar a placenta de modo um pouco mais eficiente que IgG₄, que, por sua vez, transpõe a interface materno-fetal de maneira mais eficiente que IgG₂¹_. Do ponto de vista clínico, é importante lembrar que anticorpos anti-polissacárides do S. pneumoniae em adultos pertencem principalmente ao isotipo IgG₂. Dessa forma, anticorpos contra esse agente têm uma menor taxa de transporte materno-fetal e estão presentes em menor concentração em sangue de cordão de recém-nascidos¹⁶.

Partindo da circulação materna rumo à circulação fetal, a molécula de IgG precisa ultrapassar pelo menos duas barreiras: o sinciciotrofoblasto e o endotélio capilar fetal. Em algumas regiões da placenta a termo, estas duas estruturas estão separadas somente pela lâmina basal; em outras, células do estroma viloso e alguns citotrofoblastos estão também presentes¹⁷.

Aparentemente, o transporte da IgG materna através da placenta humana é um processo semelhante ao descrito para a IgG através da parede intestinal de ratos recém-nascidos ou do saco vitelino de embriões de coelho. As moléculas de IgG penetram no sinciciotrofoblasto através de pinocitose e se ligam a receptores presentes na face interna dessas vesículas – receptores esses que, antes do processo de pinocitose, encontravam-se na superfície microvilosa do sinciciotrofoblasto. Protegidas da ação de enzimas lisosomais, as moléculas de IgG acopladas aos receptores são então transportadas até a lâmina basal trofoblástica. Uma vez na matriz extracelular, as moléculas de IgG ganham acesso ao endotélio fetal e, assim, à circulação fetal¹⁸. Sabe-se que nem toda IgG materna atinge a circulação fetal: as moléculas que não se ligarem a receptores nas vesículas transportadoras serão digeridas pelas enzimas lisosomais; além disso, os aloanticorpos dirigidos contra antígenos expressos na placenta formarão complexos antígeno-anticorpo no estroma viloso. Esses complexos antígeno-anticorpo formados serão eliminados através de fagocitose pelos macrófagos placentários de origem fetal^15,19 (Figura 3).

Diversos candidatos ao receptor da porção Fc responsável pelo transporte da molécula de IgG já foram estudados^20-25. Recentemente, um grupo de pesquisadores¹⁸ isolou, através de técnicas de biologia molecular, uma fração de DNA que parece corresponder àquela que codifica o mesmo receptor em outras espécies animais^13,14.

O FcRn (abreviação do receptor responsável pelo transporte de IgG da mãe ao feto) é uma proteína formada de duas cadeias polipeptídicas: uma cadeia pesada similar à da molécula do complexo principal de histocompatibilidade de classe I e outra cadeia leve que é a beta₂-microglobulina. Estudos utilizando técnicas imunológicas e de biologia molecular indicam que ambas as cadeias do FcRn estão presentes em certas regiões da placenta (sinciciotrofoblasto e algumas células do estroma viloso), mas não em outras (endotélio do capilar fetal)^26,27.

A partir desses dados, pode-se dizer que o conhecimento atual acerca do transporte transplacentário de IgG em nível molecular no ser humano é ainda incompleto. As evidências sugerem um papel do FcRn no transporte materno de IgG através do sinciciotrofoblasto. Entretanto, como esse receptor não parece estar presente no endotélio do capilar fetal, o modo como a molécula de IgG atinge a circulação fetal após ter sido transportada através do sinciciotrofoblasto é assunto ainda desconhecido.

Fatores que influenciam o transporte transplacentário de anticorpos

Paralelamente com esses estudos em nível de receptor, alguns grupos de pesquisa mais aplicada têm tentado caracterizar melhor o transporte transplacentário de IgG em humanos e também detectar fatores que parecem interferir nesse processo. Kohler & Farr mostraram em 1966 que havia em média mais anticorpos em sangue de cordão que em sangue materno, sugerindo que o transporte de IgG através da placenta era um processo ativo²⁸. No mesmo ano, Michaux et al., analisando pares mãe-recém-nascidos africanos e europeus, observaram que o transporte de IgG era ativo somente quando os níveis séricos maternos de IgG total eram baixos ou dentro da faixa de normalidade. Quando esses níveis eram altos (geralmente acima de 15 g/l), os níveis séricos de IgG em sangue de cordão tendiam a ser mais baixos que os níveis maternos correspondentes²⁹.

Desde então, diversos grupos começaram a investigar as situações em que um transporte transplacentário baixo de IgG e de anticorpos ocorria (Quadro 1). Como esse transporte aumenta em eficiência ao longo da gestação até o termo, a prematuridade é uma das situações em que baixos níveis de anticorpos da classe IgG são observados ao nascimento^{30, 31}.

Por outro lado, enquanto alguns autores observaram que neonatos com baixo peso ao nascimento apresentavam níveis médios de IgG total de até 35% dos valores de crianças com peso adequado³², outros não notaram redução no transporte transplacentário de IgG nesse grupo de crianças^31,33. Do mesmo modo, gemelaridade é outra condição discutida na literatura, algumas vezes associada a um transporte transplacentário de anticorpos reduzido³⁴, mas nem sempre³¹. Essa variabilidade poderia se dever ao fato de não se observar um fluxo sangüíneo placentário reduzido em todas as situações associadas a baixo peso ao nascimento ou a gemelaridade. Provavelmente, somente quando essa redução no fluxo placentário ocorre é que há uma redução de transmissão materno-fetal de anticorpos.

Outros autores demonstraram que a hipergamaglobulinemia materna estava também associada a um transporte transplacentário reduzido de anticorpos da classe IgG anti-toxoplasma³⁵, anti-sarampo³⁶ e anti-tétano³⁷. Citando a hipótese de Brambell¹², esses autores sugeriram que a saturação dos receptores placentários de IgG na presença de altos níveis séricos maternos de IgG total era responsável pelo transporte reduzido de IgG^{36, 37}.

Mais recentemente, dois outros fatores foram também associados a um transporte transplacentário reduzido: infecção placentária por malária^{38, 39} e infecção materna pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV)^39-41. Estudos que utilizaram análise multivariada^{39, 41} mostraram que a redução do transporte de anticorpos associada à infecção placentária por malária e à infecção materna pelo HIV são independentes da hipergamaglobulinemia materna. Isso quer dizer que a infecção placentária por malária ou a infecção materna pelo HIV isoladamente já são uma condição suficiente para que ocorra uma redução no transporte de anticorpos para o feto. Entretanto, se a gestante, além dessas condições, apresenta também altos níveis séricos de IgG total, há uma redução ainda mais intensa desse transporte de anticorpos. Em alguns casos, isso pode levar essas crianças nascidas nessas condições a apresentarem baixos níveis séricos de anticorpos para sarampo, S. pneumoniae e tétano, quando comparados aos de crianças nascidas de mães sadias⁴¹.

Por fim, alguns estudos mostraram que a eficiência do transporte de anticorpos em nível placentário diminui à medida que o nível materno desses anticorpos aumenta. Tal observação foi feita com anticorpos para influenza A2⁴², herpes simplex, tétano, estreptolisina O e S. pneumoniae⁴¹ e para o polissacáride polirribosil-ribitol fosfato (PRP), neste último caso após a imunização materna com vacinas contra H. influenzae do tipo b³. Ou seja, em gestantes com altos níveis de anticorpos contra PRP, por exemplo, somente esses anticorpos eram transmitidos numa taxa mais baixa aos fetos. Outros anticorpos eram transmitidos com eficiência semelhante à do grupo controle. Tal observação sugere que a passagem de anticorpos através da placenta pode não depender somente da sua porção Fc. Pelo menos em certas circunstâncias, a especificidade antigênica do anticorpo (contra qual antígeno ele é dirigido) parece também ser importante. Entretanto, o mecanismo responsável por tal fenômeno não pode ser explicado pela hipótese de Brambell.

Em resumo, a concentração final de cada anticorpo na circulação neonatal depende dos níveis maternos de anticorpos da classe IgG para cada especificidade antigênica e da sua taxa de transmissão através da placenta. Como tanto os fatores que regulam o transporte quanto os níveis maternos de anticorpos variam de acordo com a população estudada, resulta que os níveis séricos neonatais podem diferir, por exemplo, entre europeus, brasileiros e africanos, ou entre crianças nascidas de mães infectadas pelo HIV e aquelas nascidas de mães soronegativas para o HIV. Dessa forma, crianças filhas de mães infectadas pelo HIV podem necessitar de uma antecipação do calendário vacinal para o sarampo, já que os seus níveis de anticorpos maternos ao nascimento são mais baixos do que os da população geral^{40, 41}. Por outro lado, esquemas de imunização baseados na presença de altos níveis de anticorpos ao nascimento (como, por exemplo, no caso da imunização materna para a prevenção do tétano neonatal) podem requerer altos níveis de anticorpos em soro materno de modo a compensar o transporte transplacentário reduzido dos mesmos⁴¹.

Avanços na pesquisa do receptor responsável pelo transporte de IgG através da placenta poderão auxiliar a desvendar os mecanismos que expliquem o transporte reduzido de anticorpos. Por outro lado, uma avaliação cuidadosa de como ocorre a soroconversão frente a imunização em certas situações ainda não existe. Na Disciplina de Infectologia Pediátrica (UNIFESP-EPM), está em curso projeto de pesquisa para se avaliar a soroconversão em resposta à imunização de crianças filhas de mães infectadas pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV). Trabalhos como esse poderão fornecer subsídios que venham reforçar o esquema de imunizações atualmente proposto ou que, alternativamente, permitam que novos e mais eficientes esquemas de imunização sejam propostos para certos grupos populacionais.

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Legendas das Figuras

Figura 1. Níveis de imunoglobulinas em sangue de cordão e na circulação no primeiro ano de vida.

Figura 2. Diagrama ilustrando o mecanismo sugerido por Brambell (1966) para a transmissão de IgG pela célula. Em A, a concentração de proteína é somente um pouco maior do que o suficiente para saturar os receptores nas paredes dos fagosomas e a proporção de moléculas degradadas pelas enzimas lisosomais é menor que 40%. Em B, a concentração é 4 vezes maior do que em A e, portanto, mais do que 80% das moléculas não se ligam a um receptor e são então degradadas. A quantidade de IgG liberada é constante, independente da concentração (Adaptado de Brambell, 1966).

Figura 3. Corte histológico de uma placenta a termo corada para citoqueratina.VF, vaso fetal; EV, estroma viloso; S, sinciciotrofoblasto (que aparece em marrom corado para citoqueratina); EIV, espaço interviloso, que é preenchido pelo sangue materno (x 630). Possíveis rotas da molécula de IgG partindo da circulação materna rumo à circulação fetal: A: Saindo do espaço interviloso, a molécula de IgG deve alcançar o sangue fetal, transpondo, para isso, em alguns casos, somente a lâmina basal entre o sinciciotrofoblasto e a célula endotelial fetal; B: Em outros casos, estruturas como o citotrofoblasto e/ou o estroma viloso devem ser também transpostas.

Quadro 1. Condições associadas a uma redução do transporte de anticorpos da classe IgG através da placenta.